Witchblade 500 spielt in der nahen Zukunft und hält einige Überraschungen parat. Denn Sara Pezzini steht nicht mehr im Polizeidienst, sie ist die Chefin einer Untergrundorganisation, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, mysteriöse Artefakte aufzuspüren. Zudem hat sie mittlerweile die komplette Kontrolle über die Witchblade erlangt... und sie hat Nachwuchs!